Как победить наследственные заболевания у породистых собак?

Люди и собаки живут вместе уже тысячи лет. Множество пород за последние несколько веков были созданы на основе отбора на конкретные физические и/или поведенческие характеристики, которые были закреплены и поддерживаются с помощью инбридинга и закрытых семейных линий.

Развитие таких пород может быть как благом, так и проклятьем: желательные характеристики строго сохраняются, но иногда нежелательные гены, обусловливающие заболевания, могут быть также случайно закреплены внутри породы.

Такие заболевания могут проявиться только тогда, когда наследуются две копии дефектного гена (рецессивного). Кроме того, если кобель-чемпион несет ген подобной болезни, то он может быстро распространиться во всей породе. То же самое происходит, если порода происходит из небольшого числа основателей, и одна или несколько собак несут гены этих заболеваний, также количество больных животных может возрасти в популяции. Кроме того некоторые экстремальные формы некоторых пород с генетической основой могут также влиять на здоровье и благополучие собак.

В данной статье обсуждаются развитие и распространенность наследственных болезней у породистых собак, и как некоторые стратегии разведения и генетическое тестирование могут оказаться полезными в борьбе и снижении частоты заболеваний, но сохраняя при этом генетическое разнообразие внутри каждой породы. Обсуждаются также сильные и слабые стороны этих подходов.

Введение

Собаки были одомашнены более 10000 лет назад [1-4], хотя точные даты и место до сих пор неизвестны. С тех пор собаки сопровождают людей повсюду: от охотников-собирателей, затем земледельцев и до современных городских жителей. Исторически собаки жили в непосредственной близости человека и использовались в качестве рабочих животных для пастьбы, охраны, охоты, и относительно недавно они превратились в компаньонов.

Классификация пород собак

Уже с 70 г н.э. выделились основные морфологические типы собак. Но породы, которые мы знаем сегодня, формально не существовали до XIX века, когда выставки и разведения собак стало популярным [5,6]. С ростом интереса к породистым собакам, в конце 1800-х гг. были основаны кинологические клубы в Великобритании и США для управления разведением и выставками, регистрации собак и ведения первых племенных книги [7]. Кинологический клуб Великобритании на текущий момент признает 215 пород и классифицирует их на 7 групп на основе исходной функции породы (рис. 1). Группа охотничьих собак включает в себя породы, которые традиционно использовались для охоты: гончих и борзых. Группа подружейных собак включает породы, используемые для охоты на пернатую дичь (спаниели), нахождение ее и указывание (сеттеры и поинтеры), а также апортировку дичи (ретриверы). Группа терьеров — это собаки для ловли крыс и лис. Группа пользовательных пород включает в себя собак, которые традиционно использовались как рабочие или охранные, но сегодня они чаще выступают в качестве компаньонов, также как группа рабочих собак, использовавшихся как охотничьи, ездовые и охранные. Группа пастушьих собак включает в себя породы, которые используют для охраны и пастьбы скота. И группа той (комнатно-декоративных) собак включает породы, которые традиционно содержались как компаньоны из-за своего небольшого размера [8]. В прошлом году в Великобритании было зарегистрировано в общей сложности 216856 породистых собак, а по состоянию на 2010 г согласно оценкам в Великобритании насчитывается порядка 9,4 миллионов собак, хотя точное количество породистых собак, метисов и беспородных неизвестно.

Группы пород собак по классификации Британского кеннел-клуба

Группы пород собак по классификации Британского кеннел-клуба

На 20 самых популярных пород собак приходится 72% от общего числа регистраций в кинологическом клубе Великобритании, в то время как на 100 редких пород приходится лишь 2% регистраций, в том числе 16 местных редких пород Великобритании. В десятку наиболее популярных пород Великобритании, имеющих наибольшее число регистраций в 2013 г, входят: лабрадор ретривер (35026 регистраций), кокер-спаниель (22943), английский спрингер-спаниель (11316), мопс (8071), немецкая овчарка (7954), золотистый ретривер (7117), французский бульдог (6990), бордер терьер (6390), английский бульдог (5769) и американский стаффордширский терьер (5767).

Пропорции численности породистых собак в Великобритании (2003-2013 гг).

Пропорции численности породистых собак в Великобритании (2003-2013 гг).

Структура популяции

Распространение спецификаций и регистрационных ограничений пород, например, как то, что собака может быть зарегистрирована как породистая, если оба ее родителя (кобель и сука) также зарегистрированы, привело к репродуктивной изоляции каждой породы собак, создав «породный барьер» [10]. Породы собак были сформированы как результат предпочтений человека, и они сохраняются в отдельных различных популяциях, в которых каждая порода является закрытой популяцией с высоким уровнем фенотипической однородности и не получает никаких дальнейших генетических примесей за пределами генома основателей популяции. Это означает большие генетические различия между породами, обширные несбалансированные связи внутри породы [11, 12] и широко распространенные изменения в уровне гетерозиготности и структуре гаплотипов [13]. Исследования с использованием данных микросателлитов показали, что почти каждая порода имеет иную частоту и распределение аллелей, что делает генетически идентифицируемыми и отличающимися от других пород [10]. Популяция чистокровных собак США может быть разделена на четыре основных генетических кластера, или субпопуляции, на основе микросателлитов генотипов: собаки азиатского и африканского происхождения, мастифообразные породы, пастушьи и охотничьи группы пород. [10] Такие факторы, как популярность породы и разведение для распространения конкретных фенотипических признаков, привели к высокой степени генетической однородности в отдельных породах, но также и к определенной степени генетической гетерогенности между различными породами [14].

Уровни генетического разнообразия

Причину утраты генетического разнообразия чистокровных собак можно отнести к двум основным событиям «Эффекта бутылочного горлышка»: первое произошло в процессе одомашнивания; а второе возникло во время формирования породы, когда неоднократное использование популярных кобелей-производителей, линейного разведения, отбор на конкретные фенотипические признаки и содействие правилу породного барьера, способствовали потери генетической изменчивости [15-19]. Широкое использование популярного кобеля-производителя для получения множества пометов привело к доминированию генома этой собаки в породе. Как следствие, генетическое разнообразие в популяции уменьшается, что приводит к меньшему эффективному размеру популяции. Кроме того чрезмерное доминирование генома популярного кобеля приводит к риску широкого распространения моногенетических наследственных заболеваний путем резкого увеличения частоты аллелей рецессивных вредных вариаций, носителями которых является кобель, и увеличения вероятности вероятности появления двух копий нежелательных аллелей у потомков [18,20,21]. Основные события истории, такие, как войны и экономические депрессии, также являются причинами значительных «бутылочных горлышек» популяций в некоторых породах, когда в разведении участвовали лишь несколько особей. Например, в Великобритании во время Первой и Второй мировых войн число особей в породе снизилось до 20 и менее, а другие и вовсе исчезли. [22]

Многие породы прошли через достаточно узкое генетическое бутылочное горлышко из-за высокого уровня инбридинга для соблюдения стандарта породы [18], который увеличивает уровень гомозиготности вредных аллелей и известен как существенный причинный фактор ряда наследственных заболеваний в конкретных породах [22-24]. Фландрский бувье — это порода, которая имеет относительно высокий уровень гомозиготности из-за инбридинга и многочисленные наследственные заболевания, распространенность которых, как полагают, в результате этого увеличилась. [25]

Однако не все породы теряют генетическую изменчивость. В недавнем британском исследовании несколько пород продемонстрировали сохранившуюся высокую степень генетического разнообразия, в частности порода джек рассел терьер, в которой обнаружили значительные примеси и очень низкий уровень инбридинга [19]. Порода джек рассел не признана Британским кеннел клубом, хотя там признана близкая ему порода — парсон рассел терьер. Это обеспечивает британским заводчикам джек расселов более широкий круг потенциальных партнеров для их животных, поскольку позволяет избежать ограничений, вызванных регистрацией, увеличивая генетическое разнообразие внутри породы [19].

Потеря генетической изменчивости и наличие инбридинга не всегда означает рост наследственных заболеваний и плохого здоровья. Согласно недавнему шведскому исследованию сильная утрата генетической изменчивости и средний уровень инбридинга, похоже, не были основной причиной плохого здоровья в ряде пород собак [26]. В другом исследовании наблюдалась небольшая корреляция между уровнем инбридинга или снижением гетерозиготности и распространенности генетических заболеваний [19]. Одним из объяснений этого феномена является то, что большая часть генетического груза может накапливаться до регистрации породы и основания современных родословных, так что текущий уровень инбридинга не способствует уменьшению генетических вариаций настолько, чтобы привести к дополнительным генетическим проблемам. Кроме того вредные рецессивные гены, возможно, были элиминированы (удалены) в течение многих поколений инбридинга, как это сообщалось о родственных семьях людей [27,28]. Также это может быть связано с бдительностью владельцев и заводчиков, прикладывающих усилия для регулярного скрининга здоровья собак и избегающих разведения особей с высокими рисками. Однако потеря генетической изменчивости была связана с нездоровой морфологией и физиологией у многих пород [29]. Этот обзор имеет целью найти пути, где потеря генетической изменчивости, связанная с узкими задачами селекции, может быть уменьшена стратегиями разведения, чтобы улучшить здоровье породы, сохраняя при этом специфические особенности породы.

Обзор

Наследственные заболевания

Сдвиг в сторону собак-компаньонов от рабочих собак привел к изменениям в породных характеристиках путем разведения, сосредоточенному в сторону эстетики, а не рабочих или когнитивных способностей, и наследственные заболевания у породистых собак были классифицированы как связанные или не связанные со стандартом породы [23,24]. Состояния, не относящиеся непосредственно к стандартам породы, составляют более 75% всех наследственных заболеваний породистых собак [24] и были отнесены к формированию породы и небольшому эффективному размеру популяции, регулярному использованию популярного кобеля-производителя и инбридингу. Развитие пород было связано с увеличением распространенности большого количества генетических заболеваний [13]. Однако, существует более 80 патологий, которые напрямую или косвенно связаны с требованиями опубликованных стандартов, которые могут иметь отрицательное воздействие на здоровье и благополучие собаки [23].

Сенбернар: раньше и сейчас

Сенбернар: раньше и сейчас

Искусственный отбор собак по специфическому фенотипу избегает дарвиновского естественного отбора. Никто так не зависит от человеческого вмешательства, чем породы с экстремальным черепом и размером. При сравнении исторических фотографий чемпионов пород с их современниками, совершенно очевидно, что имел место отбор на преувеличенные фенотипические признаки среди некоторых пород. «Стоп» (угол, образованный спинкой носа и лбом) более выраженный у современных сенбернаров, и «римский нос» бультерьеров имеет больший угол наклона, чем они были несколько десятилетий назад [29,30]. Возможно, наиболее экстремальным примером морфологии породы является английский бульдог, порода, произошедшая от собак для травли быков в XVIII в в Великобритании. Сегодняшний бульдог, с характерной большой и плоскомордой (брахицефалической) головой, искривленными конечностями, широкой, опущенной ниже локтей грудью и штопорообразным хвостом, имеет мало общего с своим атлетически сложенным предком. Выживание этой породы по-настоящему зависит от вмешательства человека: из-за размеров головы плодов слишком велики (как и у других брахицефалических и той-пород), чтобы без посторонней помощи пройти через таз суки, до 94% всех родов требуют кесарева сечения, чтобы извлечь щенков [31,32].

Бульдог: 100 лет назад и современный

Бульдог: 100 лет назад и современный

Искусственное осеменение и кесарево сечение широко распространены в животноводстве. Тем не менее, в отличие от сельскохозяйственных животных, где подобные репродуктивные методы являются распространенными [33], при размножении собак некоторых пород они используются для увековечения эстетических особенностей, которые обходятся высокой ценой. Например, брахицефалический синдром дыхательных путей — патология дыхательной системы, распространенная у собак с короткой мордой, таких, как мопс, бульдог, бостон-терьер и другие породы со схожим строением черепа [34]. Причины этого состояния сложны и разнообразны, но наличие корреляции между формой головы и брахицефалическим синдромом указывает на мультфокальное дыхательное сопротивление: стеноз ноздрей, деформация носовых раковин, гиперплазия мягкого неба. В экстремальных случаях мешочки гортани и миндалины выворачиваются в гортань или происходит гипоплазия гортани и коллапс, что еще больше усугубляет трудности с дыханием у собаки с брахицефалическим синдромом. При отсутствии лечения у собак с брахицефалическим синдромом появляется непереносимость физических нагрузок, склонность к перегреву, и повышается смертность [35]. Другие заболевания, особенно офтальмологические, также часто встречаются у собак с брахицфалическим синдромом. Из-за мелкой орбиты эти породы склонны к травмам глаз, язвам роговицы и экзофтальму (смещению глазного яблока вперед) (http://www.ufaw.org.uk/). Когда собаки с этими экстремальными чертами появляются на свет путем кесарева сечения, отсутствует мотивация для селекции против этой эстетики, и, следовательно, связанная с ней возрастает заболеваемость и смертность.

Брахицефалические породы собак также подвержены повышенному риску возникновения расщепленной губы (заячьей губы) и/или расщепленного неба (волчья пасть), но не такому большому, как испанская порода пачон наварро и турецкий каталбурун. Для этих пород заячья губа и волчья пасть являются породными признаками: фольклор утверждает, что их развоенный нос улучшает их нюх, необходимый для охоты [36, 37]. Учитывая редкость этой породы и малое число поклонников, неясно, насколько расщепление губы и неба влияют на качество жизни этих животных.

пачон наварро

Кроме формы головы, существует тенденция к преодолению пределов размеров тела. Для достижения такого маленького размера той-пород усилия разведения были направлены на отбор и закрепление генетических вариаций, пределы роста которых ограничиваются за счет механизмов ослабления сигнальных путей гормона роста и инсулиноподобого фактора роста (IGF1) [38,39].

микро чихуахуа

Хотя официально они не признаются в качестве отдельных пород, так называемые «мини» («микро», «супермини», “teacup”) варианты той-пород, таких как чихуахуа, находятся в моде; вес этих собак не превышает пару килограмм. Они страдают от многочисленных патологий, связанных с их размером, включая хрупкость костей. У мини- и микро- вариаций собак часто встречаются мягкие области на голове — роднички, когда развитие костей черепа заканчивается до того, как роднички закроются. Роднички допускаются стандартом Американского клуба собаководства (AKC), хотя они больше не упоминаются в стандарте породы Британского кеннел-клуба. Гигантские породы собак также имеют проблемы, связанные с ростом, которые, как считается, связаны с быстрым ростом длинных костей, в частности ортопедическую деформирующую патологию — остеохондроз [40]. Эти крупные породы собак также склонны к другим заболеваниям, которые, возможно, также связаны с ростом костей, такие, как остеосаркома и заворот и расширение желудка. Наконец, широко известно, что средняя продолжительность жизни гигантских пород короче, чем у небольших пород собак [29]. Существует гипотеза, что при быстром темпе роста гигантских пород собак высвобождается большое количество свободных радикалов в процессе развития, в результате чего происходит окислительное повреждение и преждевременное старение [29,41-43]. Даже после установления причины смерти от заболеваний, вызванных свободными радикалами, средняя продолжительность жизни гигантских пород, таких, как ирландский волкодав и сенбернар, по-прежнему ниже, чем у более мелких пород собак, и предполагается, что фактором, который ответственен за снижение продолжительности жизни гигантских пород, может быть сложный комплекс заболеваний, связанных с ростом, включающий, но не ограничивающийся этим, высвобождение свободных радикалов [29].

огромный немецкий дог

Очевидно, что связь между морфологией собаки и заболеваниями существует [23]. Однако, при определении «заболеваемости» возможны варианты, при которых влияние морфологии не прямое. Когда существуют морфологические варианты в породе собак, можно соотнести здоровье животных с фенотипом, как показано в недавнем посмертном исследовании размера и заболеваемости, где было проведено вскрытие 145 португальских водяных собак [44]. В этом исследовании авторы указали на связь между данными гистологического исследования и состоянием IGF1 гаплотипа, который, как известно, связан с размерами животного [38,45]. При обнаружении большего количества генетических вариаций, которые лежат в основе морфологии собак, важно будет определить, могут ли эти варианты иметь плейотропное действие, предрасполагая собак, у которых они есть, к целому ряду заболеваний.

Управление наследственными заболеваниями

Уже в 1963 г Британская ассоциация ветеринарной медицины мелких домашних животных (BSAVA) определила 13 состояний у породистых собак, вызывающих обеспокоенность, в результате чего были опубликованы несколько последующих докладов Council for Science and Society (1988) и позднее Companion Animal Welfare Council (2008) [46,47]. В настоящее время у породистых собак были выявлены 396 патологий, которые имеют или предполагается, что имеют, генетический механизм [23,24]. С выходом Pedigree Dogs Exposed, документального фильма BBC 2008 г. о разведении и выставках чистокровных собак, распространенность наследственных заболеваний и здоровье породистых собак широко обсуждались, и были сделаны три больших доклада [40,48,49].  В этих отчетах были рассмотрены вопросы инбридинга, наследственных заболеваний, и общее влияние разведения породистых собак на их благополучие, и сделаны рекомендации по улучшению существующих стандартов. Эти вопросы в настоящее время изучаются Advisory Council on the Welfare Issues of Dog Breeding, People’s Dispensary for Sick Animals (PDSA) и Royal Society for Prevention of Cruelty to Animals (RSPCA). Важно отметить, что хотя известно, что породы собак, подвержены ряду наследственных заболеваний, это не означает, что каждая собака этой породы будет иметь все или некоторых из них. Некоторые собаки могут наследовать генетические заболевания, свойственные этой породе, а другие могут быть свободны от них. Вероятность наследственных заболеваний у отдельной собаки зависит от нескольких факторов, а не только от принятых методов работы с породой и практики отдельных заводчиков.

Стратегии разведения и схемы скрининга

В Британском кеннел-клубе в настоящее время зарегистрировано более 6600 надежных заводчиков всех признанных пород в Великобритании. Схема надежных заводчиков (Assured Breeders Scheme) создана, чтобы содействовать хорошей практике разведения для получения здоровых щенков. Чтобы стать надежным заводчиком, нужно придерживаться требований обязательного скрининга при выборе кобеля и суки. Схема также включает в себя дополнительно рекомендуемые (но не обязательные) тесты и консультации для большинства пород. Соответствие обязательному протоколу скрининга означает, что заводчик должен должен сделать все соответствующие породе ДНК тесты заболеваний и следовать British Veterinary Association/Kennel Club/International Sheep Dog Society (BVA/KC/ISDS) схеме и ветеринарным диагностическим тестам глаз, локтей и дисплазии тазобедренных суставов, чтобы убедиться, что потенциальные мать и отец не являются носителями известных наследственных заболеваний.

Стратегии разведения, включающие схемы скрининга, были весьма успешными в плане значительного снижения распространенности наследственных заболеваний, а в некоторых случаях улучшения общего состояния здоровья породы [50,51]. Например, вывих коленной чашечки является распространенной ортопедической патологией у собак, которая, как ранее считалось, преимущественно затрагивала мелкие породы [52,53], однако недавние исследования показали рост частоты этого заболевания у средних и крупных пород [54]. Голландский коикерхондье — подружейная порода собак среднего размера, в которой примерно 24% всех собак страдают от вывиха коленной чашечки [55]. Коикерхондье — достаточно старая порода, история которой восходит к началу 1600-х гг, но затем она практически исчезает, и позже, в 1942 г, ее восставнавливают, Голландской кеннел-клуб зарегистрировал эту породу в 1971 г, а Международная Кинологическая Федерация (FCI) — в 2009 [55]. Порода прошла этап «генетического бутылочного горлышка», и, согласно сообщениям, основателями нынешней популяции были 9 сук и 6 кобелей [56]. Считается, что использование для восстановления породы небольшого числа особей сыграло значительную роль в широком распространении наследственных заболеваний [56]. В 1994 году в Нидерландах была создана схема скрининг вывиха коленной чашечки у коикерхондье на основании ортопедического осмотра. С 1994 по 2009 г при использовании  результатов ортопедического скрининга в стратегии разведения  распространенность вывиха коленной чашечки в породе снизилась с 28% до 19% [56]. Но хотя распространенность вывиха коленной чашечки у коикерхондье значительно сократилась, она все еще больше по сравнению с уровнем в других восприимчивых породах, таких, как кокер спаниель и тибетский спаниель. Сочетание современных схем скрининга с анализом родословными и данными генотипирования может оказаться полезным в селекционных программах разведения для дальнейшего снижения распространенности заболеваний со сложным наследованием, таких как вывих коленной чашечки [55]. Недавний полногеномный поиск ассоциаций [57] определил 9 однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП, SNP) в 8 локусах, которые были связаны с вывихом коленной чашечки у прямошерстного ретривера (P <10-4). Даже если эти данные являются предварительными, результаты дают возможность использовать новую информацию генотипирования для скрининга потенциальных кобелей и сук по аллелям этих девяти ОНП, ассоциированных с заболеванием, и объединить эту информацию с текущей ортопедической схемой скрининга в стратегии разведения, чтобы помочь дальнейшему снижению распространенности вывиха коленной чашечки в этой породы.

Существуют также скрининговые схемы, которые не оказали никакого влияния на значительное сокращение или ликвидацию заболевания. Порода кавалер кинг чарльз спаниель (ККЧС) имеет 25 наследственных заболеваний, наиболее распространенным из которых является миксоматозное поражение митрального клапана (МПМК) с ранним началом [23]. Согласно исследованию 2004 г 42,8% всех ККЧС погибли из-за болезней сердца, и появляется все больше доказательств того, что МПМК имеет генетическую природу, с наследуемостью от 0,33 до 0,67 [58]. Хотя только Британский кеннел-клуб имеет одну обязательную схему скрининга для заводчиков ККЧС (схема обследования глаз BVA/KC), породные клубы ККЧС в Великобритании добровольно придерживаются строгих протоколов разведения относительно болезней митрального клапана в надежде ликвидации этой болезни в породе. В 2001 г в Швеции были введены рекомендации по разведению, направленные на снижение распространенности МПМК у ККЧС [59]. Эти рекомендации устанавливали, что собаку не следует использовать для разведения, пока не будет известно, что в возрасте 4 лет она не подвержена заболеванию, или если оба ее предка не поражены болезнью в возрасте 4 лет, то тогда можно использовать ее в разведении в возрасте 2 лет. Впоследствии 131 собака в возрасте 6 лет, полученные согласно этим рекомендациям, были обследованы на шумы в сердце, из них 56 родились в 2001 г (примерно в это время были введены рекомендации) и 75 появились на свет спустя 2 года, в 2003 г. В группе 2001 г распространенность шумов в сердце у 6-ти летних собак (в 2007 г) была 52% (50% у сук и 54% у кобелей), а в группе 2003 г (в 2009 году) распространенность  составила 55% (44 % у сук и 67% у кобелей). Т.е. никаких существенных различий не было найдено в распространенности сердечных шумов между 2007 и 2009 гг (P = 0,8) [59]. Таким образом в течение первых двух лет рекомендации не оказали никакого влияния на снижение распространенности или ликвидацию болезни МПМК у ККЧС. Долгосрочная оценка влияния этих рекомендаций пока не произведена. У заводчиков ККЧС в Великобритании протокол МПМК  является добровольным, и рекомендует не разводить особей, если родитель подвержен заболеванию ранее 5-летнего возраста, и только предстоит выяснить имеет ли положительный эффект в снижении распространенности СПМК у популяции ККЧС в Великобритании ограничения в разведении в зависимости от степени заболевания родительского поколения.

 Оценка племенной ценности и геномная селекция

Оценка племенной ценности (ОПЦ, Estimated breeding values, EBVs) в настоящее время используется животноводами и рекомендуется Британским кеннел-клубом в качестве инструмента для скрининга у потенциальных производителей (кобеля и суки) наследственных заболеваний, которые, как считается, имеют сложное наследование или где механизм наследования неизвестен. ОПЦ определяет потенциал животного передать определенный признак своему потомству и рассчитывается путем оценки фенотипа животного, его родственников в сочетании с изучением родословной. Это особенно полезно для отбора по сложным (как правило, количественным) признакам, которые зависят от сочетания генов и влияния окружающей среды. ОПЦ используется в животноводстве в течение десятилетий, что привело к существенному изменению различных продуктивных признаков [60]. Совсем недавно она также была произведения для оценки здоровья и благополучия [61]. Ключевая особенность ОПЦ в том, что она позволяет заводчикам принять решение по составлению пары даже без информации о фенотипе животного; например, первичный отбор на молочную продуктивность у коров был произведен у производителей, у которых фенотип не может быть измерен на прямую, поэтому ОПЦ относится к продуктивности дочерей. Использование ОПЦ было недавно применено в разведении собак в контексте дисплазии тазобедренного сустава и локтя — признаков со сложным наследованием [62,63]. В настоящее время ОПЦ, которая определяет предрасположенность к дисплазии тазобедренного сустава и локтя, доступны для различных пород в ряде стран, в том числе в Финляндии, Швеции, Великобритании и США.

Технологии генотипирования и секвенирования становятся все более экономически выгодными, и реализация стратегий геномной селекции, в которых геномная ОПЦ (гОПЦ) рассчитывается с использованием отношений, основанных на геномных маркерах на основе информации из родословной, может быть шагом вперед в управлении наследственными заболеваниями в ряде пород на уровне популяции. Селекция, основанная на стандартных, основанных на фенотипе ОПЦ и гОПЦ, а не на отдельных фенотипах, как ожидается, существенно увеличит скорость ответа для сложных признакам, как, например, дисплазия тазобедренного или локтевого сустава [62,65,66]. Эта тройная стратегия, включающая новые и существующие схемы скрининга, информацию родословной, и ОПЦ и гОПЦ, может снизить количество и распространенность наследственных заболеваний, и в то же время управлять генетическим разнообразием. Это особенно важно для редких пород с небольшой или уменьшающейся численностью популяции и пород, предрасположенных к большому числу наследственных заболеваний.

Ограниченность ДНК-тестов заболеваний

Для большинства пород собак, признанных Кеннел клубом Великобритании, имеют по крайней мере одну обязательную схему скрининга, но есть несколько пород, которые не имеют каких-либо обязательных схем скрининга или только очень базовые схемы скрининга, несмотря на наличие большого числа известных наследственных заболеваний и доступные породоспецифичные тесты здоровья. Примеры:

  • боксеры с 63 известными заболеваниями не имеют обязательной схемы скрининга, 4 теста доступны;
  • золотистый ретривер с 58 заболеваниями, две обязательные схемы скрининга, доступно 8 тестов;
  • лабрадор ретривер с 55 заболеваниями, 2 обязательные схемы скрининга, 12 тестов.

Важно отметить, что это может быть контрпродуктивно, сделать обязательными все тесты на здоровье для надежных заводчиков. Это создало бы риск отчуждения заводчиков и выход из добровольной программы надежных заводчиков.

Некоторые породы имеют доступные тесты здоровья, даже тогда, когда распространенность заболевания в породе низкая или вообще отсутствует. Если распространенность в породе является высокой, тесты должны быть обязательными, но независимо от распространенности, решения в разведении никогда не должны приниматься только на основании генетического тестирования. Проведение генетических тестов и последующее устранение особи из разведения в популяции может быть не лучшей стратегией, так как ориентируясь на конкретный аллель в одном генетическом локусе для удаления особи из генофонда этой породы, заводчики на самом деле могут увеличить частоту аллелей генетических вариаций по альтернативным галотипам в том же или другом локусе, которые являются вредными в рецессивном состоянии. Кроме того за счет устранения некоторых животных из разведения будет происходить уменьшение эффективной численности популяции, тем самым повышая риск высокого уровня инбридинга, усилить эффекта основателя и генетического бутылочного горлышка. В сущности, исправляя одну проблему, есть шанс случайно создать новую. Кроме того, некоторые ДНК-тесты, доступные в настоящее время, основаны на предварительных или предполагаемых связях между восприимчивостью и развитием болезни. Таким образом важные решения в разведении принимаются на основе этой ограниченной информации. Каждый тест также имеет немалую цену, что также ограничивает возможности владельца собаки. Нередко тесты запатентованы, что не дает возможность сократить расходы, как в случае свободной коммерции, что также является ограничивающим фактором, который может быть вредным для породы в долгосрочной перспективе. Два примера недостатков ДНК-тестов будут рассмотрены ниже.

Гониодисгинез — порок развития передней камеры глаза, часто ассоциированный с повышенным риском развития первичной закрытоугольной глаукомой (PCAG) у людей и собак. У собак гониодисгинез определяется как сужение цилиарной щели, дисплазией гребенчатых связок, которые могут быть представлены недефференцированной мезенхимальной тканью [67]. В результате этого происходит обструкция нормального оттока водянистой влаги через трабекулярную сеть, что может привести к резкому повышению внутриглазного давления, что в скором времени вызовет необратимые повреждения зрительного нерва и в итоге приведет к слепоте [68,69]. Первичной глаукоме подвержен ряд пород, хотя был обнаружен лишь один локус, ответственный за эту патологию. Мутация в гене ADAMTS10, расположенном в 20 хромосоме, является причиной первичной открытоугольной глаукомы (POAG) у биглей [70] и норвежских элкхаундов [71]. Недавно было установлено, что регион, расположенный на 8 хромосоме, связан с поздним началом PCAG у денди динмонт терьера [72]. Однако мутация, ее вызывающая, и ее влияние на экспрессию генов и функции не были определены.

PCAG является причиной необратимой слепоты у бордер колли и связана с ростом заболеваемости гониодисгинезом, что беспокоит заводчиков. Вероятно, существует сильная начальная генетическая предрасположенность, так как некоторые линии породы имеют большое количество пораженных заболеванием животных, и гониодисгинез в этих линиях связан с повышенным риском развития глаукомы (Border Collie Goniodysgenesis Database). Однако не у всех собак, подверженных гониодисгинезу, развивается глаукома. Только лишь у 10% людей с диагнозом анатомически закрытым углом развивается PCAG [73], что также наблюдается у бордер колли в Великобритании, где у некоторых особей с гониодисгинезом не развивается это заболевание. По состоянию на 1 января 2014 г бордер колли была добавлена в Список программы борьбы с заболеваниями глаз BVA/KC/ISDS, как порода, в настоящий момент находящаяся в стадии исследования по гониодисгинезу/первичной глаукоме. На данный момент BVA/KC рекомендует не пускать в разведение собак, пораженных гониодисгинезом, если порода находится в этом списке [74]. Однако в настоящее время генетическая основа гониодисгинеза и его связь с развитием глаукомы у бордер колли просто неизвестны. Пока эта связь не установлена, составление программы разведения исключительно на основе отсутствия гониодисгинеза или на ДНК-тестировании для этого заболевания не может снизить или устранить риск развития глаукомы в популяции бордер колли, особенно если в этой породе глаукома генетически гетерогенная и/или эпистатическая с участием нескольких различных локусов.

Этот пример подчеркивает необходимость полного понимания генетической основы патологии до введения генетического тестирования. Чтобы ДНК-тестирование одного гена было наиболее эффективным для снижения или ликвидации наследственных заболеваний, тестирование не должно быть основано на предварительной или предполагаемой связи, и мы должны понять всю биологию между восприимчивостью и развитием заболевания. Поэтому ДНК-тесты, которые определяют непосредственно мутации, непосредственно вызывающие заболевания,  будут наиболее эффективны для контроля заболевания.

Однако генетическая гетерогенность внутри и между породами — это фактор, который демонстрирует насколько ДНК-тесты могут быть породоспецифичны, или хуже того, субпопуляционно-специфичны, что можно увидеть на примере тестирования на прогрессирующую атрофию сетчатки (ПАС). ПАС включает в себя несколько различных типов наследственных заболеваний сетчатки, характеризующихся дегенерацией сетчатки и прогрессирующей потерей зрения. В Великобритании определяют два основных типа ПАС: с дисплазией/дегенерацией палочек или колбочек [74]. ПАС является одним из наиболее распространенных заболеваний у породистых собак, и хотя она зарегистрированы у более 100 пород и имеет сходные клинические признаки, этиология, возраст начала и тяжесть заболевания значительно различаются между породами [75]. Для большинства форм ПАС известно или предполагается аутосомно-рецессивный тип наследования, но для некоторых пород было обнаружены связанный с Х-хромосомой или аутосомно-доминантный типы наследования. 18 генов и 24 мутации связаны с ПАС и появляется все больше доказательств, что в более, чем одной породе существует несколько различных форм заболевания, даже среди предрасположенных особей [76]. Программы борьбы с заболеваниями глаз BVA/KC и BVA/KC/ISDS и/или различные породоспецифичные ДНК-тесты на ПАС в настоящее время используются надежными заводчиками, зарегистрированными Британским кеннел-клубом, как обязательные схемы скрининга для значительной части пород. Проблемой в таком подходе является то, что ПАС неоднородна как внутри, так и между породами [75]. Это означает, что две и более отдельных мутаций могут присутствовать в одной породе, что делает ДНК-тест на ПАС у потенциальных производителей недостоверными, поскольку особи могут иметь мутации, которые не определяются рекомендованными ДНК-тестами. Это означает, что ветеринары, ученые, заводчики и владельцы должны избегать каких-либо предположений о возможных генетических причинах ПАС у любой собаки, и все доступные ДНК-тесты для различных форм ПАС должны быть использованы для оценки всех клинических случаев, независимо от рекомендованных породоспецифичных тестов [75]. В этих случаях, использование всех доступных диагностических и генетических тестов (и в конце концов применяя полногеномное генотипирование) наряду с информацией из родословной, может быть единственным способом, чтобы принять обоснованное решение для разведения, которое принесет пользу породе и поможет держаться в стороне от использования в разведении потенциальных носителей нескольких аллелей ПАС.

Интрогрессия нормальных аллелей

Когда популяция породы имеет высокую частоту известного вредного аллеля конкретного генетического локуса, то можно произвести скрещивание с животным, свободным от вредного аллеля, а затем произвести возвратное скрещивание с исходной линией, контролируя наличие желательного аллеля путем применения генетического тестирования. Чистокровные далматины все гомозиготны по мутации в SLC2A9, гене, который кодирует мембранный белок, участвующий в транпорте мочевой кислоты [77]. Предполагается, что эта мутация тесно связана с локусом, контролирующим размер пятен у далматинов, и, вероятно, распространилась до высокой частоты во время отбора на хорошо выраженный рисунок пятнистости для соответствию стандарту породы. Из-за этой мутации далматины восприимчивы к гиперурикозурии и формированию мочевых камней, которые могут вызвать обструкцию мочевыводящих путей (жизнеугрожающее состояние), при которой может потребоваться хирургическая операция.

Чтобы устранить эту проблему был произведен ауткроссинг далматина с поинтером, гомозиготным по функциональному аллелю SLC2A9, а затем были выполнены последовательные возвратные скрещивания с линией далматинов [78]. Как показано на рисунке из Bannasch и др. [78], это привело к появлению собак, которые были гетерозиготными по мутации (и, следовательно, имели только низкий уровень мочевой кислоты), но преимущественно с генетическим фоном далматинов. Собаки, произошедшие от беккросса далматина и поинтера, были зарегистрированы Американским кеннел-клубом в США и соотвествуют стандарту породы. Как видно на рисунке ниже после 5 поколений возвратного скрещивания с исходной породой генетический вклад далматинов составляет 96,9%, а в 10 поколении — 99,9%. Не смотря на успешность кросса далматина и поинтера, для последующего возвратного скрещивания использовалась всего одна особь F1, и все потомки получили копии аллеля дикого типа, идентичные по происхождению. Эта стратегия разведения могла иметь потенциальные негативные последствия, поскольку могли быть введены и зафиксированы новые вредные аллели, связанные с неустойчивостью функционального аллеля SLC2A9, что могло вызвать проблемы у гомозигот по аллелю дикого типа, хотя, похоже, таких случаев не было. Скрещивание с несколькими особями (или несколькими различными породами) с последующим возвратным скрещиванием будет также давать животных, свободных от заболеваний, в то же время соответствующих стандарту породы, а также практически генетически неотличимых от чистокровных далматинов. В 2010 г Британским кеннел-клубом был зарегистрирован первый потомок той линии от кросса далматина с поинтером (Ch. Fiacre’s First and Foremost). Не смотря на то, что она была уже 13 поколением кросса далматина и поинтера, некоторые породные клубы далматинов возражали против ее регистрации [79]. На выставке Крафт 2011 г, которая была первой для Ch. Fiacre’s First and Foremost, несколько заводчиков открыто критиковали законность ее племенного статуса, что вызвало интерес со стороны прессы и выход ряда статей по этой проблеме [80]. Это демонстрирует, что даже если регулирующий орган принимает решение изменить стандарт породы, считая, что это пойдет ей на пользу, поддержка общественности, заводчиков и/или породных клубов имеет первостепенное значение при принятии этих изменений и помогает сделать их успешными.

Замещение вредного аллеля

Замещение вредного аллеля

Будущее породистых собак

Страховые компании, предоставляющие услуги медицинского страхования породистых собак ведут статистику, как часто для собак каждой породы используется страховка и с какой целью, и это определяет страховые взносы, поэтому для многих владельцев, покупающих страховку для собаки определенной породы страховочный взнос может быть выше, по сравнению с метисами. В Великобритании стоимость страховки небольшой породистой собаки со стандартным или базовым покрытием может стоить около 300 фунтов стерлингов (около 500 долларов США) в год, и цена значительно увеличивается для крупных пород и пород, для которых известно об их плохом здоровье. В Великобритании застрахованы только 42% всех собак, независимо от наличия родословных [9], и хотя существуют благотворительные фонды, такие, как PDSA, которые оказывают финансовую помощь для здравоохранения животных, они все чаще отвергают чистокровных собак. Политика PDSA в настоящее время предписывает, что только одна породистая собака может быть зарегистрирована в доме. Недавнее исследование показало, что 48% ветеринаров консультируют клиентов по покупке породистой собаки из-за наследственных заболеваний [81]. Было высказано предположение, что для максимального благополучия будущих поколений, мы должны отказаться от пород, наиболее предрасположенных к заболеваниям (с «плохим» здоровьем и большим числом наследственных заболеваний) и ослабить генетические барьеры между оставшимися породами для повышения генетической изменчивости [82]. Эта стратегия сохранения большинства пород, но не всех из них — то, что позволит обеспечить долгосрочное выживание пород собак в целом, но это будет означать потерю некоторых пород, предрасположенных ко множеству заболеваний, а также отказ от строгих характеристик конкретных пород путем их скрещивания.

Более реалистичным решением по управлению для наиболее предрасположенных к заболеваниям пород является скрещивание с несколькими особями близкородственных пород, чтобы вновь внести генетическую изменчивость, и объединение этой стратегии с программой разведения, в которой наиболее предрасположенные особи исключаются, для обеспечения большего генетического разнообразия будущих поколений. Как в случае скрещивания далматина и поинтера, описанном выше, это позволило бы подмешать новые гены, но при этом придерживаться характеристик породы, диктуемых стандартом. Для пород не с малочисленной или сокращающейся численностью популяции, полезно было бы в масштабах мировых Кеннел-клубов наложить ограничения на количество потомков для одного кобеля-производителя, тем самым уменьшая эффект популярного производителя и содействуя повышению генетической изменчивости в масштабе популяции в целом. Такие ограничения для кобелей-производителей уже применены в породе немецкая овчарка [83]. Для редких пород и пород с небольшой или сокращающейся численностью популяции, должны быть предприняты усилия, чтобы скрещивать кобелей и сук, которые имеют насколько возможно меньшие коэффициенты родства, что можно рассчитать на основе информации из родословной, а также данных генотипирования, применяемого в качестве стандартного генетического теста для каждой зарегистрированной собаки, для того, чтобы следить за инбридингом на индивидуальном уровне. В Великобритании такие проекты, как Dogslife™, которые собирают информацию о здоровье и истории жизни в онлайн базе данных и отслеживает отдельных собак в режиме реального времени, могут быть использованы для работы с редкими породами и пород с небольшой или сокращающейся численностью популяции.

 Дизайнерские собаки

Набирает популярность новое течение создания так называемых «дизайнерских собак» — кроссов двух пород, таких, как лабрадудль (лабрадор ретривер х пудель), паггл (мопс х бигль), кокапу (американский кокер-спаниель х миниатюрный пудель) и утонаган, который вывели как собаку, внешне похожую на волка. Хотя изначально такие собаки были первым поколением метисов, были попытки сохранить характеристики гибрида в линейном разведении и зарегистрировать в качестве отдельной породы. Существует распространенное заблуждение, что поскольку дизайнерские породы происходят от представителей различных пород, то они автоматически будут здоровыми и менее склонными к наследственным заболеваниям. Несомненно скрещивание позволит увеличить гетерозиготность и уменьшить частоту болезнетворных аллелей в породе. При выборе животных для скрещивания важно максимизировать генетическую изменчивость и избежать совмещения генетических заболеваний, про которых известно, что они широко распространены в этих породах. Например, лабрадор ретривер и стандартный пудель подвержены к некоторому количеству общих заболеваний, таких, как дисплазия тазобедренного сустава и различных заболеваний глаз и суставов. Необходимо провести внимательное изучение линий и тщательное диагностическое обследование и генетическое тестирование как отца, так и матери, чтобы обеспечить здоровье щенков в будущих поколениях. Гибридная сила (гетерозис), созданная этим начальным ауткроссом, будет ухудшаться после первого поколения F1, и важно, чтобы последующий выбор животных с фенотипом «дизайнерских собак» имел тщательный контроль, чтобы максимизировать генетическое разнообразие и избежать известных наследственных заболеваний. Избирательное разведение на основе эстетики и специфических правил может оказать пагубное влияние на здоровье и благополучие собак, особенно, если это приведет к генетическому бутылочному горлышку [23]. Таким образом создание новых пород ради внешнего вида может быть не в интересах благополучия собак, учитывая наш исторический опыт. Такие проекты должны использовать современные генетические технологии для того, чтобы обеспечить известные генетические вариации и поддержку генетического разнообразия в новых линиях.

лабрадудль

В Великобритании несколько пород уже находится на опасно низком уровне популяции. На самые редкие 100 пород приходится всего лишь 2% всех регистраций в Британском кеннел-клубе. Они включают в себя 16 местных пород Великобритании, перечисленных с списке пород, имеющих статус уязвимых. Многие из этих пород являются не модными, нуждаются в дополнительном уходе за шерстью, или имеют требования нагрузки, не совместимые с современной жизнью и, таким образом, имеют на рекордно низкое число регистраций, в среднем от 40 до 136 особей в год. Среди британских пород к таким относятся: оттерхаунд, скай-терьер, глен оф имаал терьер, силихэм терьер, филд спаниель, сассекс спаниель, гладкошерстный колли, ирландский красно-белый сеттер, денди динмонт терьер и норвич терьер. Этим можно утверждать, что вместо того, чтобы создавать новые дизайнерские породы на основе произвольно выбранной эстетики, мы должны сосредоточиться на обеспечении будущего наших местных, коренных пород, в дополнение к приложению усилий на значительное сокращение и ликвидацию наследственных заболеваний, которые уже имеются, у породистых собак.

100 редких пород в Великобритании

100 редких пород в Великобритании

Заключение

В этой статье мы представили краткий обзор проблем, стоящих перед заводчиками породистых собак, в борьбе с наследственными заболеваниями. Поощрительные программы, бесплатный диагностический скрининг, а также дни генетического тестирования уже применяются породными клубами, чтобы помочь идентифицировать и диагностировать наследственные заболевания у восприимчивых пород собак, но при этом должно быть улучшено информирование общественности о важности тестирования. Тестирование и программы скрининга являются жизненно важными для понимания данных о распространенности и подверженности заболеванию и разработки стратегий размножения с целью значительного сокращения наследственных заболеваний. ДНК-тесты для мутаций, вызывающих заболевания, наиболее информативны и эффективны для устранения болезней, однако они должны быть объединены с действующими схемами скрининга, информацией из родословных, и, если возможно, геномной селекцией, чтобы максимизировать влияние и значительно сократить количество наследственных заболеваний и улучшить общее состояние здоровья породистых собак. Признание преимуществ межпородного скрещивания, принятие для регистрации собак с дальним предком другой породы, и ограничение количества потомства для кобелей-производителей в породных клубах по всему миру смогут улучшить здоровье породистых собак без ущерба стандартам пород. Информирование общественности, образование и самое главное поддержка заводчиков и/или породных клубов являются важными факторами в успехе принятия этих изменений на практике.

Источник: Lindsay L Farrell*, Jeffrey J Schoenebeck, Pamela Wiener, Dylan N Clements and Kim M Summers The challenges of pedigree dog health: approaches to combating inherited disease. Canine Genetics and Epidemiology 2015, 2:3 doi:10.1186/s40575-015-0014-9

  •  
  •  
  •  
  •  
  •  
  •  
  •  
  •  
  •