Возможности и ограничения генетического тестирования у собак

Генетическое тестирование собак — это большой бизнес. Компании слишком легко могут продать ложную надежду, предупреждают Лиза Мозес, Стив Ниэми и Элинор Карлссон. Они требуют регулирования этой области.

В прошлом году 13-летняя сука мопса, назовем ее Петуния, начала испытывать трудности при ходьбе и контроле за ее мочевым пузырем и кишечником. Взволнованные владельцы купили генетический тест за 65$. Он показал, что собака является носителем мутации, сходной с амиотрофическим боковым склерозом человека (БАС или болезнью моторных нейронов).

Как свидетельствуют опубликованные данные [1,2], лишь у одной из 100 собак, имеющих положительный результат в тесте на эту мутацию разовьется это очень редкое заболевание, а симптомы Петунии скорее могут указывать на поддающиеся лечению заболевания позвоночника. Но владельцы решили усыпить ее, предположив, что иначе ей грозит прогрессирующий и необратимый паралич и смерть.

Генетическое тестирование для домашних животных становится все более популярным. Сотни тысяч собак, как и Петуния, уже прошли эту процедуру, а также появляются тесты для кошек. Но наука отстает. Большинство из этих тестов основаны на небольших, недостаточно изученных исследованиях. Не подтверждена ни их точность, ни способность прогнозировать результаты в отношении здоровья. Большинство ветеринарных врачей недостаточно осведомлены об ограниченности исследований или о генетике в целом, чтобы иметь возможность консультировать обеспокоенных владельцев по результатам тестов.

Генетику домашних животных необходимо обуздать. Иначе некоторые компании будут продолжать получать прибыль, вводя в заблуждение и предоставляя часто неточную информацию; домашние животные и их владельцы будут страдать; а возможности улучшить здоровье домашних животных и даже использовать данные исследований по собакам и кошкам в интересах здоровья людей могут быть утеряны. В конечном счете, люди перестанут доверять науке и медицине.

Слабые стороны науки

Расходы на домашних животных за последние 5 лет выросли на 14%, а ежегодные расходы на уход за домашними животными в мире в настоящее время оцениваются примерно в 109 миллиардов долларов.

Генетика является одной из новейших опций в этой быстро развивающейся отрасли. По всему миру, по меньшей мере, в 19 лабораториях продаются наборы для генетического тестирования. Некоторые ветеринары используют их для диагностики заболеваний у домашних животных или рекомендуют, чтобы здоровые животные подвергались дорогостоящим и иногда инвазивным тестам, таким как биопсия костного мозга. Некоторые заводчики используют тесты, чтобы попытаться снизить частоту наследственных заболеваний. По крайней мере одна ветеринарная клиника в США рекомендует генетическое тестирование для всех собак, заявив, что результаты позволяют «индивидуализировать здравоохранение» и могут служить ориентиром для обучения поведенческим навыкам.

Мы считаем, что существуют три основные проблемы генетического тестирования в его нынешнем состоянии.

Отсутствие проверки. Как у людей, так и у животных генетическое картирование вариантов риска развития заболевания является невероятно сложным. Но большинство генетических тестов собак основаны на исследованиях генов-кандидатов, что является сомнительным подходом. В этих исследованиях ученые протестировали несколько генов человека или животных на наличие мутаций, которые соответствуют ожидаемой схеме наследования и, по-видимому, могут быть патогенными, например, потому что они влияют на структуру экспрессированного белка.

У людей менее 2% изученных генов-кандидатов выдержали дальнейшие исследования [3] с использованием более продвинутых методов, таких как полногеномный поиск ассоциаций. В результате подобных недостатков генетики, которые изучают людей, теперь должны приложить больше доказательств, чтобы обозначить генетический вариант как «вызывающий заболевание». Благодаря совместным усилиям промышленности, науки, врачей и пациентов, каждый идентифицированный клинический вариант теперь оценивается по пятибалльной шкале, от «патогенного» до «доброкачественного» [4,5]. (Клинические варианты — это те, которые связаны с важными с точки зрения медицины фенотипами.)

В ветеринарной медицине такая тщательная оценка не проводится. Многие из 200 тестов, предлагаемых компаниями, основаны только на одном небольшом исследовании гена-кандидата. Полученные данные редко публикуются. Также не требуется информация для контекстуализации результатов. Компании, которые опросили владельцев для проверки точности показаний своих тестов, сообщили об этом в тематических исследованиях с участием небольшого числа собак [6], но масштабных статистически достоверных исследований не проводилось [7].

Неточные результаты или интерпретация. Недавний анализ результатов, предоставленных компаниями, проводящими генетическое тестирование людей, показал, что из всех генетических вариантов, представленных в результатах тестирования, 40% были неточными [8]. Это были данные об увеличении риска развития заболевания, но другими независимыми лабораториями они были определены как доброкачественные. Наконец, компании не смогли проверить все известные связанные с конкретной болезнью мутации для любого данного гена, давая неполную картину генетической предрасположенности к болезни.

Те же проблемы относятся к тестам, которые теперь предлагаются для домашних животных. Собак, например, часто проверяют на наличие мутации ABCB1, которая связана с опасной чувствительностью к нескольким распространенным лекарственным препаратам. С этим фенотипом связаны три разных мутации, но документация, предоставляемая компаниями, проводящими генетическое тестирование, подразумевает, что они проверяют только на одну. Таким образом, собака, объявленная «чистой» для данной мутации, может все еще иметь другие известные клинически значимые мутации в этом гене, на которые компания не тестировала.

Конфликт интересов. В отсутствие эффективных механизмов контроля или государственного регулирования существует много потенциальных конфликтов интересов, связанных с получением прибыли от владельцев домашних животных. Например, для определения породы собаки может быть использована корпоративная база данных здравоохранения домашних животных. Корпорация, владеющая подобной базой данных, может затем уведомить клинику (которая может принадлежать той же самой компании), что генетический тест на конкретную болезнь оправдан, независимо от его медицинской ценности. Если тест окажется положительным, ветеринарный врач клиники может рекомендовать профилактические меры, такие как конкретные корма для домашних животных (изготовленные той же компанией), периодические скрининговые тесты (проводимые клинической лабораторией компании) и более частые диспансеризации (проводимые на базе ветеринарной клиники), хотя на самом деле риск развития заболевания может быть низкий или вообще отсутствовать.

Цунами данных

Компании предоставляют многочисленные оговорки об интерпретации результатов генетических тестов в своих договорах и соглашениях. Однако их предупреждения не так важны, как их требования. И компании, как правило, не предоставляют четкую информацию в отношении того, на какой вариант они тестируют, даже в публикациях [6].

Все это вызывает беспокойство, потому что ветеринарная медицина может попасть под цунами геномных данных. В настоящее время владельцы домашних животных могут приобрести тесты непосредственно у компаний и получить результаты, которые якобы сообщают о риске более чем 100 различных заболеваний за менее чем 200 долларов США, а некоторые комплекты предоставляют «отчет о состоянии здоровья», который должен оценивать ветеринар. В течение следующих пяти лет у владельцев появится возможность секвенирования полных геномов домашних животных любых видов, используя ту же технологию, что и в гуманной медицине. Такие результаты могут ускорить генетическую диагностику и даже генетическое редактирование у домашних животных.

В принципе при больших, хорошо подготовленных исследованиях, включающих, возможно, десятки тысяч животных — генетическое тестирование может быть использовано для прогнозирования риска распространенных заболеваний, поражающих миллионы домашних животных, включая рак, заболевания сердца, диабет и эпилепсию. Использование домашних животных в доклинических и клинических исследованиях в интересах людей растет. Для некоторых заболеваний, таких как рак и диабет, исследователи иногда используют собак в качестве моделей, предпочитая их лабораторным грызунам. Хотя сложнее контролировать переменные условия окружающей среды и подбирать большое количество животных, использование собак дает преимущества в моделях спонтанного заболевания, которые могут быть ближе к человеческой версии этого заболевания. Кроме того, владельцы домашних животных добровольно предоставляют своих питомцев и продолжают кормить и ухаживать за ними дома. Таким образом, можно обойти многие затраты и правила содержания и использования животных в лаборатории. Такие методологические сдвиги требуют, чтобы наука о генетике животных была надежной.

Во многом потому, что действующие регулятивные механизмы для домашних животных сосредоточены на лечении, а не на диагностике, нет контроля над генетическим тестированием домашних животных в США или Европейском Союзе. Насколько нам известно, ни Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA), ни Европейское агентство лекарственных средств (EMA) не предложили стандарты качества или не искали информации о преимуществах и недостатках тестов.

Чтобы наладить контроль генетического тестирования домашних животных, авторы предлагают пять этапов.

Установить стандарты. Все заинтересованные стороны, владельцы домашних животных и компании, предоставляющие тесты для исследователей и регулирующих органов, должны работать совместно, чтобы установить стандарты как для методологии тестирования, так и для представления результатов тестов. Образцы должны собираться, храниться, транспортироваться и анализироваться определенным образом; количество животных должно превышать определенный порог для поддержки требований, предъявляемых к конкретному тесту; и отчеты должны соответствовать указанным критериям. Отчеты должны быть достаточно ясными, с информацией о потенциальных оговорках, предоставляемых в заранее определенном месте документа и на удобном для понимания языке. Такие организации, как Всемирная ветеринарная ассоциация мелких животных (WSAVA), могут взять на себя инициативу по проведению встреч с этой целью.

Создание руководств. Выбранная группа заинтересованных сторон, которая будет включать рабочие группы, могла бы разработать руководящие принципы, для определения стандартов, которые должны быть приняты. Такой документ может быть аналогичен рекомендациям по этике [9] для использования новых технологий в лабораторных исследованиях животных, разработанных подкомитетом Британской ветеринарной ассоциации мелких животных (BSAVA). В идеале, инструкции будут иметь глобальный охват, и по мере того, как возрастет генетическое тестирование домашних животных, такие руководящие принципы, возможно, в конечном итоге должны стать законом.

Обмен данными. Существующие генетические базы домашних животных, которые создаются производителями, учеными и правительственными учреждениями, должны быть доступны всем сторонам, кроме того необходимо обеспечить конфиденциальность, чтобы отдельные животные и владельцы не могли быть идентифицированы. Компании могут быть заинтересованы в обмене данными, например, если в предлагаемых руководствах требуются размеры выборки, которые могут быть достигнуты только путем объединения данных. Чтобы повысить прозрачность, заинтересованные стороны могут использовать знания, накопленные за последние два десятилетия учеными, изучающими генетику человека, которые нашли решения для проблем, связанных с совместным использованием данных и конфиденциальности пациентов.

Привлечение инструментов и опыта. Для изучения и анализа огромного объема поступающей информации потребуются биоинформатики, ученые, работающим в области машинного обучения, а также другие специалисты в области больших данных. Такие специалисты могут быть привлечены в развивающуюся область генетики домашних животных из-за потенциальных финансовых выгод. Или возможности изучения генетики домашних животных в качестве моделей человеческих заболеваний.

Просвещение консультантов. Среди ветеринаров и других специалистов, работающих в области ухода за домашними животными должны быть созданы консультанты по генетике. Эти специалисты предоставили бы поддержку и давали бы рекомендации владельцам домашних животных после генетических тестов и потенциально могли бы установить связь со своими коллегами в генетическом консультировании человека из ведущих академических медицинских центров.

Этика данных

Другие вопросы могут потребовать проведения открытого общественного диалога и назначения экспертных консультативных советов. Например, должны ли некоммерческие фирмы по тестированию домашних животных иметь неограниченный доступ ко всем полученным ими результатам, возможности внутреннего корпоративного пользования или продажи другим компаниям, занимающимся уходом за домашними животными, — как это имеет место сейчас? Может ли владелец, который может захотеть получить потомство от своего питомца, сохранить какие-либо результаты в секрете от потенциальных покупателей (как это возможно в настоящее время), или им нужно будет сообщать эту информацию?

Только в Соединенных Штатах в порядка 70% домах есть домашние животные. Конечно, генетическое тестирование у животных-компаньонов могло бы стать мощным инструментом для использования возможностей генетики для лечения болезней. Однако при текущем положении дел это может подорвать доверие к науке у все более скептически настроенной общественности.

Ссылки:

  1. Coates, J. R. & Wininger, F. A. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 40, 929–950 (2010)
  2. Zeng, R. et al. J. Vet. Intern. Med. 28, 515–521 (2014).
  3. Ioannidis, J. P. A., Tarone, R. & McLaughlin, J. K. Epidemiology22, 450–456 (2011).
  4. Richards, S. et al. Genet. Med. 17, 405–424 (2015).
  5. Harrison, S. M. et al. Genet. Med. 19, 1096–1104 (2017).
  6. Donner, J. et al. PLoS Genet. 14, e1007361 (2018).
  7. Goldstein, B. A., Navar, A. M., Pencina, M. J. & Ioannidis, J. P. A. J. Am. Med. Inform. Assoc. 24, 198–208 (2017).
  8. Tandy-Connor, S. et al. Genet. Med.https://doi.org/10.1038/gim.2018.38 (2018).
  9. Yeates, J. W. J. Small Anim. Pract. 57, 67–73 (2016).

Источник: Pet genomics medicine runs wild

Перевод Марии Петропольской

  •  
    52
    Поделились
  • 48
  • 2
  • 2
  •  
  •  
  •  
  •  
  •